Lorsqu'un Boeing 777 atterrit à l'aéroport new yorkais JFK sans qu'aucun signe de vie n'en émane, Eph Goodweather, un scientifique spécialisé dans les épidémies et les attaques biologiques, est dépêché sur les lieux. A l'intérieur de l'avion, il découvre que tous les passagers sont morts, probablement tués par un étrange virus ou... un monstre non identifié. L'homme fait alors équipe avec un ancien professeur, survivant de l'Holocauste, Abraham Setrakian. Ensemble, ils constituent un petit groupe qui devient rapidement le dernier espoir pour la survie de la race humaine. Des vampires transforment en effet petit à petit la civilisation en un gigantesque buffet. Le sang coule à flots et rien ne semble pouvoir les arrêter...

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